Tot de bouw van de Scheldeforten Lillo en Liefkenshoek werd in 1578 besloten nadat Antwerpen de zijde van de Opstand in de Nederlanden had gekozen. Een aanval van Spaanse troepen op deze Scheldestad, die zich had ontwikkeld tot veruit de grootste wereldhaven en tot een belangrijk bolwerk van de Reformatie, viel spoedig te verwachten. Het fort Lillo werd gesitueerd op de Brabantse oever van de Schelde en het fort Liefkenshoek aan de overkant, dus op de Vlaamse zijde. In de jaren 1579 en 1580 werden ze beide operationeel. Vijf jaar later zou blijken dat hun aanleg niet kon verhinderen dat Antwerpen opnieuw volledig in Spaanse handen kwam. Deze gebeurtenis is bekend geworden als “de Val van Antwerpen”. Gelijktijdig veranderde de functie van Lillo en Liefkenshoek radicaal. Ze kwamen in handen van de opstandelingen in de Noordelijke Nederlanden. Vanaf augustus 1585 werden het vestingwerken van de Republiek der Verenigde Nederlanden (in wording) en werden ze aangestuurd vanuit het Staatse leger. Hun taak werd niet langer om Antwerpen te beschermen, maar om deze rijke koopmanstad na de exodus van overwegend reformatorisch gezinde kooplieden en van handelskapitaal additionele schade te berokkenen in het belang van de havens in de Noordelijke Nederlanden, die van Amsterdam voorop, en wel door in de Schelde, circa 20 kilometer noordelijk van Antwerpen, een fiscale barrière (ook wel betiteld als een slagboom) aan te brengen en die zonodig met geweld vanaf de forten, ondersteund door een of meer oorlogsschepen, te handhaven. Vanaf de buitenwallen van de forten aan de Scheldezijde kon het scheepvaartverkeer vanuit en naar Antwerpen volledig worden gecontroleerd. Antwerpen onderging als handelsstad een gevoelige achteruitgang vanwege belastingen die over in- en uitgevoerde goederen dienden te worden betaald. Bij het afdwingen daarvan speelden Lillo en Liefkenshoek een sleutelrol.
In 1588 besloot de Raad van State dat de Gecommitteerde Raden van Zeeland met het bestuur en beheer van Lillo en Liefkenshoek werden belast. Dat gebeurde op praktische gronden. Middelburg was dichterbij dan Den Haag. Wel bleven de beide forten formeel onderdeel van de Generaliteit (onder meer qua financiering) en werden zij bestuurd in naam van de Staten-Generaal.
De adempauze in de Tachtigjarige Oorlog die geboekstaafd is als het “Twaalfjarig Bestand” is benut om de forten te versterken. In beide gevallen gebeurde dat onder regie van de vestingbouwer David van Orliëns. Lillo onderging in 1609 een ingrijpende aanpassing (onder meer door de toevoeging, aan de zeezijde, van een vijfde bolwerk), Liefkenshoek werd in 1614 (gelijktijdig met de herbedijking van de polders van Doel en van St. Anna-Ketenisse) nagenoeg volledig herbouwd.
De positie van het fort Lillo werd in 1628 verder versterkt door de bouw van het fort Frederik Hendrik op de grens van de polders van Lillo en Berendrecht. Vier jaar later kwamen het nabij fort Lillo gelegen fort Kruisschans en de forten St. Jacob, Stoofgat (ofwel St. Ambroise), St. Martin (ofwel Hoogerwerf) en St. Anna (in de polder van Namen) in handen van het Staatse leger, waardoor de positie van dit leger in de zuidwestelijke delta aanzienlijk werd verstevigd. Toen er in 1648 een einde kwam aan de Tachtigjarige Oorlog werd in het vredesverdrag (het Verdrag van Münster) vastgelegd dat Spanje en de Republiek de gebieden behielden die ze op dat moment militair beheersten. Hierdoor bleven de forten Lillo en Liefkenshoek in bezit van de Republiek, evenals de forten Kruisschans en Frederik Hendrik, waarover overigens werd bepaald dat ze zouden worden ontmanteld.
Voorts werd bepaald dat de Republiek het recht had om de Schelde gesloten te houden voor de zeevaart. De rivier mocht wel gebruikt worden voor handels- en passagiersvervoer tussen de Noordelijke en de Zuidelijke Nederlanden.
In de periode 1585-1648 zijn door het Spaanse leger diverse mislukte pogingen gedaan om Lillo en Liefkenshoek te veroveren. In de tweede helft van de 17de eeuw en tijdens de Spaanse Successieoorlog (1700-1713) trachtten ook Franse troepen vergeefs om deze vestingwerken in hun bezit te krijgen. Vanaf 1713 werden de Zuidelijke Nederlanden getransformeerd van de Spaanse in de Oostenrijkse Nederlanden. De leiding van de forten werd in bestuurlijk opzicht geconfronteerd met een nieuwe omringende autoriteit.
In 1747, tijdens de Oostenrijkse Successieoorlog (1740-1748), slaagden de Fransen erin om Lillo en Liefkenshoek te bezetten, doch reeds een jaar later kwamen de forten, als uitvloeisel van de Vrede van Aken, terug in handen van de Republiek der Verenigde Nederlanden. Vooral het fort Lillo was zwaar beschadigd.
Vanaf 1780 kwam er een verandering in de opvatting van de Oostenrijkse autoriteiten over de invloed van de Republiek der Verenigde Nederlanden in de Zuidelijke Nederlanden. In 1785 kwam in Fontainebleau onder internationale, vooral Franse, druk een verdrag tot stand, waarbij een einde werd gemaakt aan de militaire bemoeienis van de Republiek met de gang van zaken in de Zuidelijke Nederlanden, zoals deze in 1713 (bij de beslechting van de Spaanse Successieoorlog) was overeengekomen en in 1748 (bij de Vrede van Aken) was herbevestigd. Overeengekomen werd dat de forten Lillo en Liefkenshoek vanaf 12 februari 1786 gingen behoren tot het grondgebied van de Oostenrijkse Nederlanden. Wel behield de Republiek het recht om het scheepvaartverkeer op de Schelde te reguleren. Met name in verband hiermee werd het fort Bath gebouwd. Dit fort nam de militaire en de economische functies van Lillo en Liefkenshoek over.
In de periode 1795-1814 kwamen Lillo en Liefkenshoek in Franse handen en werden ze ingrijpend verbouwd. Na de hereniging van de Noordelijke en de Zuidelijke Nederlanden in 1815 (als uitvloeisel van het Congres van Wenen) kwamen de forten in het bezit van het Koninkrijk der Nederlanden. Na de Belgische Opstand van 1830 bleven zij nog gedurende negen jaren als militaire bolwerken van Nederland intact. Pas nadat de autonomie van de Belgische staat onomstotelijk was vastgesteld en volkenrechtelijk was geregeld (dat gebeurde op 19 april 1839) verdwenen Nederlandse militairen er definitief. De rol van de forten als betekenisvolle vestingwerken was inmiddels uitgespeeld. Bij Koninklijk Besluit van 15 januari 1894 werden Lillo en Liefkenshoek als militaire vestingwerken buiten gebruik gesteld, vrijwel driehonderd jaar nadat zij als zodanig waren aangelegd. Toen er na de Tweede Wereldoorlog plannen werden gemaakt voor een aanzienlijke uitbreiding van de haven van Antwerpen op beide Scheldeoevers heeft het weinig gescheeld of de beide forten zouden, net zoals diverse polderdorpen op de Brabantse oever, worden gesloopt. De stadsbestuurders van Antwerpen konden uiteindelijk overtuigd worden van de monumentale betekenis van beide vestingwerken. In 1981 werd het fort Lillo door de Belgische regering aangewezen als beschermd monument. Vier jaar later verwierf Liefkenshoek eenzelfde status. Anno 2010 vormen beide voormalige forten op de Scheldeoevers bijzondere enclaves, omringd door multinationals. Lillo behoort thans tot het grondgebied van de stad Antwerpen en Liefkenshoek tot dat van de stad Beveren.